Manajemen Varisela pada Kehamilan

Oleh Galih Dwi Jayanto, S.ked

 

TINJAUAN PUSTAKA

DEFINISI

        Varisela adalah infeksi akut oleh virus varisela-zozter yang menyerang kulitdan mukosa, klinis terdapat gejala konstitusi, kelainan kulit polimorf, terutama berlokasi dibagian sentral tubuh.

Sinonim : chickenpox, cacar air.

EPIDEMIOLOGI

        Varisela terdapat di seluruh dunia, sebelum diperkenalkan vaksinasi di Eropa dan Amerika Utara tahun 1995 tercatat varisela terjadi pada 90 % anak sebelum usia 10 tahun dan kurang dari 5 % pada usia lebih dari 15 tahun. Di Amerika Serikat sejak tahun 1988 sampai dengan 1995 terdapat sekirat 11.000 kasus varisela dan 100 diantaranya meninggal setiap tahunnya. Puncak kejadian varisela pada awal musim dingin dan musim semi. Faktor resiko terbesar sehingga harus mendapatkan perawatan intensif di rumah sakit bahkan meninggal yaitu pada infant dan juga dewasa disamping terkait status imunologis seseorang. Terhitung lebih dari 90 % dari populasi antenatal telah mendapat serotipe IgG sehingga hampir selalu mendapat kekebalan terhadap suatu infeksi. Karena tingginya tingkat imunitas dan jarang terjadi kontak dengan penderita varisela selama kehamilan, maka jarang terjadi infeksi primer pada ibu hamil dan terhitung 2-3 dari 1000 kehamilan dengan komplikasi akibat infeksi VZV. Di Kanada dari jumlah kehamilan 350.000 setiap tahun terdapat 700 – 1050 kehamilan dengan varisela.   

ETIOLOGI

        Varisela disebabkan oleh infeksi primer dari virus varisela-zozter yang merupakan famili herpes virus dan hanya terdapat satu jenis serotipe varisela-zozter virus. Virus ini dapat diinokulasikan dengan menggunakan biakan dari fibroblas paru embrio manusia kemudian dilihat dibawah mikroskop elektron. Di dalam sel yang terinfeksi akan tampak adanya sel raksasa berinti banyak (multinucleated giant cell) dan adanya badan inklusi eosinofilik jernih (intranuclear eosinophilic inclusion bodies). Pada kontak pertama dengan manusia menyebabkan penyakit varisela atau cacar air, karena itu varisela dikatakan sebagai infeksi akut primer. Penderita dapat sembuh, atau penderita sembuh dengan virus yang menjadi laten (tanpa manifestasi klinis) dalam ganglia sensoris dorsalis, jika kemudian terjadi reaktivasi maka virus akan menyebabkan penyakit Herpes zoster.

Herpes Virus

        Dalam famili herpes virus terdapat beberapa patogen manusia yang sangat penting. Sifat herpes virus yang penting adalah kemampuannya dalam menyebabkan infeksi yang bertahan seumur hidup dalam inangnya dan mampu aktif kembali secara berkala. Seringkali pengaktifan kembali berhubungan dengan status imunologis seseorang yang menurun dan menimbulkan manifes yang berbeda dari infeksi primernya.

Terdapat 6 herpes virus yang sering menginfeksi manusia : virus herpes simpleks 1 dan 2, virus varisela-zozter, sitomegalovirus, virus ebstein Bar, herpes virus 6.

subfamili	Siklus pertumbuhan	sitopatologi	Infeksi laten	Nama khusus
alfaherpesvirinae	Pendek	Sitolitik	saraf	HV1 : Herpes simplek tipe 1 HV2 : herpes virus tipe 2 HV3 : virus varisela zozter
betaherpesvirinae	Panjang	sitomegalik	Kelenjar dan renal	HV5     :     sitomegalovirus
gamaherpesvirinae	Variasi	limfopoliferatif	Jaringan limfoid	HV4 : ebtein-bar HV6 HV7

   ^{Klasifikasi herpes virus manusia dari Mikrobiologi jawetz, 2000}

        Herpes virus adalah virus yang besar dan susah di bedakan antar subfamilinya kecuali menggunakan mikroskop elektron. Virus ini merupakan virus DNA dengan rantai utas ganda, dalam bentuk toroid dan di kelilingi oleh lapisan protein simetris ikosahedral serta mempunyai 162 kapsomer. Virus ini mampu mensintesis enzime (seperti polimerase DNA, timidin kinase) jika sudah masuk ke dalam sel yang terinfeksi dan sangat berguna dalam replikasi virus.

PATOFISIOLOGI

        Varisela-zozter virus sebagian besar didapat dari inhalasi droplet pernafasan pada orang yang terinfeksi dan bisa juga melalui kontak langsung dengan cairan vesikel walaupun kemungkinan penularan melalui cara ini sangat rendah. Setelah virus masuk melalui mukosa traktus respiratorius bagian atas ataupun melalui mukosa konjungtiva, virus ini berpoliferasi (multiplikasi awal) pada nodus limfa regional yang berlangsung 2-4 hari yang diikuti dengan penyebaran melalui pembuluh darah dan cairan limfe (viremia primer) pada hari ke 4-6 setelah infeksi. Fase ini membawa virus menuju ke sistem retikuloendotelial (RES) dan mengalami multiplikasi sekunder yang lebih masif terutama di hati dan limpa. Pada saat multiplikasi sekunder inilah sebenarnya sistem imun non-spesifik bekerja, namun jika sistem imun tidak bisa mengimbangi kecepatan multiplikasi maka terjadi viremia sekunder. Pada viremia sekunder mulai muncul gejala prodromal berupa demam, malaise, nyeri kepala dan diikuti dengan invasi ke endotel dan epidermis. Fase viremia sekunder ini yang mungkin memegang peranan penting pada varisela dengan pregnancy yaitu virus dapat mencapai uterus melalui transplasenta. Fase penularan yaitu 2 hari sebelum muncul rash sampai semua vesikel menjadi krusta yang kira kira 5 hari sejak erupsi kulit pertama muncul. Di epidermis virus ini menginfeksi lapisan malphigi dan menimbulkan akantolisis (hilangnya jembatan sel biasanya pada stratum spinosum) diikuti oleh edema baik edema interseluler (spongiosis) dan edema intraseluler sehingga menghasilkan vesikel. IgM, IgG dan IgA dapat diteksi pada 2-5 hari setelah awitan dan mencapai puncak pada minggu ke 11/111. IgM dan IgA menurun dan menghilang dalam satu tahun, sedangkan igG menurun perlahan lahan dan menetap seumur hidup. Orang yang terdeteksi serum antibodi tidak selalu sakit jika terpapar virus ini dan virus ini dapat berjalan retrogad dari epedermis menuju ke serabut saraf sensori lokal dan dapat laten di ganglion radiks dorsal yang dapat reaktivasi jika sistem imun tubuh menurun.   

      

^{Gambar sebelah kiri menggambarkan proses penempelan VZV ke dalam sel inang. a.VZV berikatan dengan permukaan sel inang (heparan sulfat proteoglikan)melalui glikoprotein yang ada pada selubung virus b. Fision dengan man 6 P reseptor c. Virus melebur dan mengirimkan nekleokapsid dan termentumnya kedalam sel inang d. DNA virus menginvasi DNA sel inang dengan mengeluarkan enzime DNA polimerase dan timidine kinase untuk mendukung replikasi virus. Gambar kedua menggambarkan mekanisme latensi VZV ke dalam ganglion sensori}

        Terdapat jurnal yang menyebutkan bahwa tidak tertutup kemungkinan bahwa akan terjadi reinfeksi varisela, hal ini telah di perkirakan sekitar 4,5% - 13% kasus. Reinfeksi ini terjadi pada pasien yang onset pertama pada usia muda (biasanya < 12 bulan), infeksi awal ringan, dan paparan kedua dari kerabat dengan yang tinggal serumah dengan pasien. Hipotesis lain menyebutkan bahwa kegagalan sistem imun untuk melakukan suatu imun memori juga memegang peranan penting dalam reinfeksi varisela tersebut.   

Infeksi Varisela pada Kehamilan (Maternal)

        Rata rata angka kematian berhubungan dengan varisela meningkat seiring dengan bertambahnya umur. Ini terbukti bahwa kematian pada dewasa 15 kali lebih besar dibandingkan pada anak anak. Berdasarkan Centers for Disease Control and prevention terdapat peningkatan kasus fatal dari 2,7 per 100.000 orang kelompok usia 15-19 tahun menjadi 25,2 per 100.000 orang kelompok usia 30-39 tahun. Angka kematian pada pasien dewasa lebih tinggi pada kelompok wanita hamil dibandingkan dengan yang tidak hamil, dan biasanya kematian disebabkan oleh respiratory disease. Berdasarkan estimasi ini bahwa 5 %-10 % wanita hamil dengan varisela cenderung menyebabkan pnemonitis. Faktor resiko yang mendukung terjadinya pnemonitis pada kehamilan dengan varisela adalah merokok dan terdapat > 100 lesi.  Komplikasi pnemonitis dapat terjadi pada hari ke 4 atau lebih. Pada studi penelitian prospektif terdapat 12 dari 21 wanita hamil yang sudah mendapatkan terapi  asiklovir membutuhkan intubasi dan ventilasi mekanik pada trimester 2 atau 3. Kematian tertinggi pada wanita hamil dengan onset infeksi pada trimester 3 dan tidak ada subjek penelitian yang meninggal dengan onset varisela pada trimester 2.

Infeksi Varisela pada Kehamilan (Fetal)

        Varisela bermanifes pada fetus baik sebagai kongenital varisela sindrom (embriopati) atau juga sebagai neonatal varisela (bukan kongenital tetapi varisela menginfeksi pada 10 hari masa kehidupan bayi). Sejak dilaporkan kasus pertama kali pada tahun 1947, terdapat kongenital varisela sindrom sebanyak 41 per tahun di amerika serikat, 4 kasus pertahun di canada, dan 7 kasus per tahun di German. Varisela pada awal kehamilan (0,4% sebelum 13 minggu dan 2 % pada minggu ke 13-20 umur kehamilan) dapat mengakibatkan malformation atau deformasi melalui infeksi transplasenta dengan manifes berupa korioretinitis, atrofi korteks serebral, hidronefrosis, dan defek/ cacat pada tulang serta kulit dengan pengurangan tungkai secara parsial. Studi kohort lain yang dilakukan di Canada, resiko terjadinya malformasi kongenital pada 0,4 % trimester pertama, 2% trimester 2 dan 0% pada trimester 3 berdasar onset infeksi varisela. Sebelumnya terdapat penelitian yang dilakukan Tan dan Koren menyatakan bahwa terdapat 9 kasus fetal varisela sindrom terjadi pada onset kehamilan 21 minggu-28 minggu. Akan tetapi, sebagian besar studi kohort tidak ada bukti yang menyatakan resiko terjadinya embriopati pada onset lebih dari 20 minggu usia kehamilan. Infeksi dengan onset 5 hari sebelum melahirkan dapat menjadi resiko terjadinya neonatal varisela karena IgG ibu belum cukup adekuat untuk memasuki plasenta.

Infeksi Varisela pada Trimester Pertama dan Kedua

        Pada trimester pertama dan kedua merupakan perhatian khusus karena pada waktu ini dapat terjadi embriopati. Patofisiologi congenital varisela sindrom/ congenital varisela-zozter sindrom/fetal herpes-zozter masih sebatas hipotesis tetapi lebih disetujui bahwa itu merupakan reinfeksi dari herpes zozter karena di asumsikan bahwa imunitas pada fetus belum matur saat usia kehamilan di trimester satu dan kedua. Hal ini diperkuat dengan bukti bahwa lesi kulit mengikuti dermatom seperti pada herpes zozter, kurang berkembangnya muskuloskeletal sistem secara segmental dan somatic atau sistem saraf otonom.

   

 

MANIFESTASI KLINIK

Manifestasi Klinik varisela (cacar air) terbagi menjadi 2 stadium yaitu stadium prodormal dan stadium erupsi.

• Stadium Prodormal

Stadium ini dimulai setelah masa inkubasi yang berlangsung 8-14 hari bahkan bisa lebih lama pada pasien yang sudah mendapatkan imunisasi pasif dengan zozter imune globulin (ZIG) dan zozter imune plasma (ZIP). Pasien akan merasa demam yang tidak terlalu tinggi (sub-febris) selama 1-3 hari, mengigil, nyeri kepala ringan, anoreksia, dan malaise. Stadium ini jarang terjadi pada anak anak tetapi lebih nyata pada pasien dewasa. Stadium ini berlangsung 1-3 hari sampai muncul erupsi kulit.

• Stadium erupsi

Pada stadium ini ditandai dengan munculnya ruam kulit mulai dari eritema sampai vesikel-pustul yang akan cepat berubah menjadi krusta. Lesi pada varisella khas ditandai seperti “ dew drops on rose petals” dimulai dari sentral tubuh dan menyebar secara sentrifugal ke daerah perfifer seperti wajah, leher, kulit kepala dan secara cepat akan terdapat badan dan ekstremitas. Ruam akan tampak lebih jelas pada bagian badan yang tertutup, dan jarang pada telapak tangan ataupun telapak kaki. Total lesi yang ditemukan bervariasi mulai jumlah sedikit sampai 50-500 buah. Makula eritema kemudian akan cepat berubah menjadi papula, vesikel, pustula, dan krusta. Erupsi ini sering disertai rasa gatal. Perubahan erupsi kulit berlangsung sangat cepat sekitar dalam 8-12 jam, sehingga varisela secara khas dalam perjalanan penyakitnya didapatkan bentuk papula, vesikel, dan krusta dalam waktu yang bersamaan, ini disebut polimorf. Vesikel akan berada pada lapisan sel dibawah kulit dan membentuk atap pada stratum korneum dan lusidum, sedangkan dasarnya adalah lapisan yang lebih dalam Gambaran vesikel khas, bulat, berdinding tipis, tidak umbilicated, menonjol dari permukaan kulit, dasar eritematous, terlihat seperti tetesan air mata/embun “tear drops”. Cairan yang terdapat di dalam vesikel bermula cairan jernih, kemudian dapat berubah menjadi vesikel besar dengan cairan keruh yang diakibatkan oleh serbukan sel radang polimorfonuklear sehingga menjadi pustula. Setelah itu terjadi absorpsi/ penyerapan dari cairan oleh sistem limfatik dan lesi mulai mengering dimulai dari bagian tengah sehingga memunculkan bentuk delle dan akhirnya terbentuk krusta. Krusta tersebut akan terlepas dalam 1-3 minggu tergantung pada dalamnya kelainan kulit. Bekas lesi tersebut akan membentuk suatu cekungan dangkal berwarna merah muda, dapat terasa nyeri, kemudian berangsur-angsur hilang. Lesi-lesi pada membran mukosa (hidung, faring, laring, trakea, saluran cerna, saluran kemih, vagina dan konjungtiva) tidak langsung membentuk krusta, vesikel-vesikel akan pecah dan membentuk luka yang terbuka, kemudian sembuh dengan cepat. Karena lesi kulit terbatas terjadi pada jaringan epidermis dan tidak menembus membran basalis, maka penyembuhan kira-kira 7-10 hari terjadi tanpa meninggalkan jaringan parut, walaupun lesi hyper-hipo pigmentasi mungkin menetap sampai beberapa bulan. Penyulit berupa infeksi sekunder dapat terjadi ditandai dengan demam yang berlanjut dengan suhu badan yang tinggi (39-40,5 oC) mungkin akan terbentuk jaringan parut.

KOMPLIKASI

        Pada anak anak jarang menimbulkan komplikasi, sedangkan komplikasi yang paling sering pada pasien dewasa adalah pnemonia, enselafitis, karditis, glomerulonefritis, hepatitis, keratitis, konjungtivitis, otitis, arteritis dan berbagai macam kelainan darah seperti purpura. Varisela pnemonia adalah komplikasi tersering pada ibu hamil yang terinfeksi varisela pada trimester ke 3.

·         Varisela Pnemonia

Varisela pnemonia biasanya muncul 1-6 hari setelah awal munculnya rash pada kulit. Gejala dan tanda biasanya berupa takipnue, dipsnue, batuk, demam, biasanya disertai pleuritic chest pain, dan hemoptisis. Tetapi tidak tertutup kemungkinan nyeri dada dan sesak muncul sebelum muncul rash. Temuan pada pemeriksaan fisik sangat minimal dan hasil foto torak menandakan nudolar atau intersisial pnemonitis. Lesi yang terdapat di varisela pnemonia merupakan kerusakan endotel pembuluh darah kecil, nekrosis sel, serbukan mononuklear sel, fibronosis eksudat dan makrofag dinding alveoli.  

  

Terapi yang digunakan untuk varisela pnemonia juga merupakan terapi standar untuk varisela kutaneus yaitu aciklovir. Belum ada bukti yang menyebutkan bahwa penggunaan antiviral terapi berguna untuk mencegah komplikasi termasuk varisela pnemonia, tetapi sudah banyak evidence yang membuktikan pemberian aciclovir selama masa inkubasi dapat mencegah atau memodifikasi penyakit. Imunoglobulin yang terbukti efektif adalah VZIG terutama pada pasien dengan imunocompremized dan wanita hamila yang terbukti telah kontak dengan orang yang terinfeksi varisela. Penggunaan VZIG paling efektif jika digunakan <96 jam setelah kontak dengan penderita varisela. Bukti terbaru dengan menggunakan vaksin varisela ternyata efektif dalam mencegah atau memodifikasi perberatan varisela jika di berikan <5 hari setelah terpapar tetapi dikontraindikasikan untuk wanita hamil.     

 

DIAGNOSIS

        Infeksi varisela secara rutin ditegakkan dengan gambaran klinis dan atau perubahan serologi. Menurut Alkalay et al untuk menegakkan congenital varisela sindrom dengan beberapa kriteria dibawah ini :

·         Terbukti ibu mengalami gambaran varisela secara umum pada waktu hamil

·         Terdapat lesi kongenital dengan distribusi dermatomal dan atau cacat neurologis, cacat mata, hipoplasia pada tungkai

·         Bukti infeksi varisela intra uterin meliputi (deteksi DNA virus pada bayi, adanya IGM spesifik, dan terdapat IgG yang menetap lebih dari 7 bulan serta penampilan lesi zozter pada masa infant)

Diagnosis prenatal dapat di tegakkan dengan pemeriksaan USG dengan ditemukan deformitas ekstermitas, mikrosepali, hidramnion, hidrosepalus dan kalsifikasi jaringan lunak, serta IUGR. Hal yang paling penting adalah untuk pemeriksaan USG paling efektif dilakukan yaitu pada 5 minggu setelah muncul ruam pertama pada ibu karena untuk kurang dari 4 minggu terbukti tidak efektif dan sering gagal mendeteksi.

^{tabel ini menunjukkan diagnosis prenatal menggunakan USG dan PCR sebagai risk faktor CVS. \}

MANAJEMEN

Pencegahan

·         Vaksin varisela yang telah dilisensikan di amerika serikat pada bulan maret tahun 1995 terbukti efektif menurunkan kejadian varisela selama kehamilan. Studi di Jepang membuktikan bahwa 97% antibodi varisela positif pada anak usia 7-10 tahun setelah mendapat vaksinasi. Wanita yang menghendaki vaksinasi dianjurkan untuk menghindari kehamilan selama satu bulan karena vaksin ini berupa vaksin hidup. Wanita yang mendapatkan vaksinasi saat menyusui tetap dapat melanjutkan menyusui karena tidak ada bukti DNA virus yang mencapai air susu.

·         VZIG wanita hamil dengan riwayat paparan yang signfikan (dalam 1 rumah, face to face setidaknya dalam 3 menit, berada dalam satu ruangan sekitar 1 jam, atau berbagi ruangan rumah sakit dengan penderita varisela). Di anjurkan sebelum diberikan VZIG di lakukan test serologi terlebih dahulu. VZIG diberikan secara intramuskular sebelum 96 jam setelah kontak dengan varisela karena di pertahankan sebelum melewati fase viremia kedua dan belum mencapai uterus. Rata rata setelah 3 minggu VZIG perlu perulangan untuk menstabilkan imunoglobulin. VZIG juga harus diberikan pada neonatus dengan riwayat ibu positif varisela dalam 5 hari sebelum melahirkan sampai 2 hari setelah melahirkan. Dosis yang di anjurkan adalah 1255U/ 10 kg atau 0.5 ml/kg IM (0.5 ml/kg IV) dengan maksimal dosis 625U. Dosis yang sering dipakai VZIG 0-10 kg=125 IU, 10-20 kg=250 IU, 20-30 kg=375 IU, 30-40 kg=500 IU, > 40 k5=625 IU.Peningkatan dosis pada neonatus tidak mencegah infeksi tetapi dapat meringankan penyakit. VZIG akan memperpanjang masa inkubasi sampai 28 hari. Penemuan terbaru menyebutkan pemberian VZIG melalui IV lebih efektif dan memberikan perlindungan lebih cepat jika dibandingkan melalui IM.

Terapi Antiviral  

Asiklovir adalah sintesis nukleoside yang merupakan analog dari guanin, ketika terfosfolariasi oleh enzim yang di bentuk oleh sel terinfeksi akan menghambat DNA polimerase virus dan menghentikan multiplikasi virus herpes. Ketika diberikan dalam 24 jam setelah muncul ruam telah terbukti efektif dalam menurunkan angka morbiditas dan mortalitas varisela. Pada kasus yang gawat seperti varisela pnemonia pada kehamilan trimester ke 2 jarang menggunakan asiklovir oral karena bioavaliditas nya rendah, maka dari itu sering digunakan asiklovir intravena. Dosis asiklovir IV adalah 10-15mg/kgBB atau 500mg/m² IV setiap 8 jam selama 5-10 hari pada varisela pnemonia dan harus segera di mulai pada 24 – 72 jam setelah muncul rash. Asiklovir tergolong aman dan tidak menimbulkan malformasi janin. Valaciklovir terbukti lebih mudah diserap jika dibandingkan dengan asiklovir tetapi data mengenai keamanan terhadap janin masih terbatas.